蜥蜴的化學防禦機制儘管較不為人所知，卻經常發生在一些專門以昆蟲為食的蜥蜴身上，尤其是含有化學毒素的昆蟲。最著名的例子，就是當受到侵擾時眼睛周圍的靜脈竇會噴出血液來防禦的角蜥。角蜥的這個行為素有爭議，一直到觀察發現以角蜥為食的犬科動物試圖攻擊角蜥時，角蜥噴出的血液使得這些掠食者退避三舍後才得到確認。然而，還是有些犬科動物對噴出的血液毫無反應。科學家從實驗當中發現觸發角蜥噴出血液是經由牠們的視覺和觸覺。像某些蛙類利用吃下去的有毒螞蟻，將毒素轉化為皮膚的毒素一樣，角蜥也充分地利用吃下去的螞蟻體內的毒素來達到退敵的效果。
　　另外有一些蜥蜴則是在尾部發展出有效率的化學防禦機制，這些蜥蜴在尾部儲存並分泌有毒、難聞且黏稠的液體。當受到侵擾時，牠們可以將這些又黏又難聞的黏狀物，藉著收縮尾椎的縱向肌肉塊大量地噴射到50公分遠的地方。令人驚訝的是，如此具有功能性的尾巴竟然相當容易碎裂及斷落，不過卻可以再生，所以這種化學防禦機制只會在尾巴斷掉時暫時失去功能。