美國許多文化使用角蜥作為陶器、雕刻、肖像或貝殼上的圖示，也有些在儀式或故事裡頭描繪牠們作為力量的象徵。有些人深信如果向角蜥乞求並表示敬意，可以治療痼疾，治療時則是以歌頌牠們並且把角蜥當神明一般放在病人身上最為有效。墨西哥人也相當敬重角蜥，深怕角蜥「踩」過他們，也因為角蜥有角，以及噴血行為就像流下血淚的緣故，墨西哥人稱牠們作「聖母的牛」。
　　角蜥首先於1651年在歐洲，被一名西班牙學者觀察到眼睛會噴血而被介紹，在他的西班牙人首次於墨西哥考察的科學報告中，對角蜥的此種行為大為讚嘆。爾後在過了一世紀的1767年，一名西班牙血統的墨西哥神職人員又在他的墨西哥歷史解說篇章當中，提到這個奇觀。
　　西元1897年在美國德州的伊勢蘭島，舉行了一場新縣府大樓落成典禮，典禮當中他們將一隻活的角蜥、聖經以及一些其他合適的物品放入時空膠囊中為即將落成的大樓加持。三十一年後，這棟大樓即將拆除，三千名群眾聚集在時空膠囊前等著看這隻蜥蜴是不是還活著。一名法官將時空膠囊的物品取出並看了一下蜥蜴，接下來一名石油工人把這隻覆滿灰塵的蜥蜴取出，並交給一位牧師，牧師再把牠轉交給另一位法官。此時突然全場驚呼，覆滿灰塵的角蜥竟然活過來了！角蜥的長壽因此不容置疑。數年後，有人宣稱當時的情況根本是原本已經死掉的角蜥，被換成另一隻活的了，只是我們永遠也不會知道到底是法官、牧師，抑或是石油工人動的手腳。
　　在美國內地的神話故事，以及岩石、陶藝的象形文字當中，大毒蜥扮演了重要的角色。有些印地安人穿戴著油大毒蜥尾部珠狀皮膚部分裝飾的指環（可是因此而引起印地安人普遍偏好珠狀裝飾）。對阿帕契族的印地安人而言，看見大毒蜥出現是再幸運不過的事，因為那意味著快下雨了。美國猶他州部落的成員則認為，大毒蜥可以隨心所欲地製造好天氣或壞天氣，因此牠們不應該受到干擾。